Genetische studies bij de Dobermann: op zoek naar een speld in een hooiberg
De Dobermann staat bekend als een moedige hond; onbevreesd, familiegericht, werkwillig en betrouwbaar. Het ras is ontstaan in het Duitse Apolda (Thüringen) in de 19de eeuw, waar de heer Karl-Friedrich Louis Dobermann een hond nodig had die hem kon beschermen tijdens zijn werk als ambtenaar en belastinginner. Al snel won het ras populariteit binnen Europa en de Verenigde Staten. Helaas komen er binnen de Dobermann populatie relatief vaak erfelijke aandoeningen voor. Binnen het Expertisecentrum Genetica van de Faculteit Diergeneeskunde in Utrecht wordt hier al decennialang onderzoek naar gedaan.
Hoge mate van inteelt
Dat de Dobermann in iets meer dan een eeuw wereldwijd zo populair is geworden is uiteraard bijzonder te noemen. Heer Karl-Friedrich Louis Dobermann hield geen stambomen bij, waardoor er over de honden die hij gebruikt heeft in zijn fokprogramma enkel speculaties zijn. Door de homogeniteit die al aan het begin van de 20e eeuw zichtbaar was en de bottleneck die in het ras plaatsvond tijdens de Tweede Wereldoorlog, was een hoge mate van inteelt wel aannemelijk in de huidige populatie. Dit vermoeden is bevestigd nu commerciële DNA testen steeds meer ingezet worden bij honden. Inteeltcoëfficiënten die op basis van de stamboom mee leken te vallen, blijken vaak toch aanzienlijk hoger uit te komen wanneer dit gemeten wordt in het DNA.
Combinaties tussen directe familieleden zijn niet zomaar toegestaan binnen de Nederlandse kynologie- een hoge mate aan inteelt, ofwel een gebrek aan diversiteit, is immers bewezen nadelig voor de fitness van een individu. De fitness geeft aan in hoeverre een dier in staat is zijn genen door te geven aan de volgende generatie, wat tegengewerkt kan worden door bijvoorbeeld recessief overerfbare erfelijke aandoeningen, een verkorte levensduur, een verslechterde immuniteit, verminderde vitaliteit en vruchtbaarheid. Wanneer hier sprake van is, spreken we van inteeltdepressie.
Als we ons een nestje voorstellen van twee ongerelateerde ouderdieren (bijvoorbeeld bij een kruising van twee rassen zonder gedeelde historie) en we voeren vervolgens een broer-zus combinatie uit, dan zal het inteeltcoëfficiënt van de daaruit voortkomende pups 25% zijn. Via genetische testen zoals Embark Veterinary kunnen deze waardes berekend worden op basis van het genoom van de individuele hond in plaats van stamboomgegevens, waarbij gekeken wordt naar de diversiteit en de overlap in genetische informatie (runs of homozygosity). Veel Dobermanns blijken een inteeltcoëfficiënt van 40% of hoger te hebben. Hierbij gaat het niet om een enkele hond, maar om rasgemiddelden. Dit is dus bijna het dubbele van de inteelt in een directe broer-zus combinatie.
Erfelijke aandoeningen
Ziekte veroorzakende mutaties zijn bij bepaalde rasgebonden aandoeningen van de Dobermann reeds gevonden. Dit is het geval bij uni- en bilaterale doofheid met het vestibulaire syndroom, von Willebrand Disease type I, Ehlers Danlos, Oculocutaan Albinisme en Narcolepsie. Deze ziektes hebben een autosomaal recessief verervingspatroon, wat inhoudt dat het dier twee kopieën van de verantwoordelijke mutatie (ook wel pathogene genvariant) nodig heeft om het ziektebeeld te vertonen. Daarnaast komt verdunningskleur alopecia voor bij de Dobermann. Deze aandoening komt alleen voor in blauw of isabel gekleurde honden, dit betekent echter niet dat alle honden met deze kleurslag ook aangedaan zijn. De verdunningskleur vererft tevens met een autosomaal recessief patroon, deze kleuren zijn niet erkend binnen de FCI standaard.
Complexe aandoeningen spelen tevens een rol in het ras. Deze ziektes kennen niet één bepalende genetische mutatie, maar worden veroorzaakt door een samenspel van verschillende mutaties waarbij omgevingsfactoren ook een rol kunnen hebben. Zo is Dilaterende Cardiomyopathie (een hartspierziekte) een groot probleem bij de Dobermann. Ondanks dat er genmutaties gevonden zijn die een associatie met de ziekte lijken te hebben, hoeven deze niet relevant te zijn voor alle lijnen in het ras en kan het krijgen van de ziekte er ook in de relevante lijnen, niet helemaal mee voorspeld worden. Een andere complexe aandoening in dit ras is Dobermann Hepatitis, waarbij honden een chronische leverontsteking ontwikkelen die vaak in een te laat stadium ontdekt wordt. Bij Dobermann Hepatitis spelen zowel koperstapeling als auto-immuunziekte een rol. Voor de koperstapeling is inmiddels een geassocieerde mutatie ontdekt, maar koperstapeling wordt tevens beinvloed door de hoeveelheid koper in de voeding.
Onderzoek naar nieuwe mutaties
Het hondengenoom bestaat uit bijna 2,5 miljard basenparen, en zo’n 19.000 genen. Een pathogene variant, dus een mutatie die bijdraagt aan het ontstaan van een ziektebeeld, kan al een verandering zijn in een enkele base. Het vinden van een dergelijke variant is dus zoals zoeken naar spelden in een hooiberg. Dergelijk onderzoek begint met het verkrijgen van goede fenotypes: welke honden tonen het ziektebeeld? Maar ook, welke honden vertonen het ziektebeeld zeker niet? Dit laatste is soms nog moeilijk, omdat DCM en Dobermann Hepatitis ook nog op oudere leeftijd kunnen ontstaan. Een goede klinische screening (echo en holter-ECG voor DCM, leverbiopten en bloedonderzoek voor Hepatitis) is daarom van groot belang voor het selecteren van controledieren.
De volgende stap is het verzamelen van DNA monsters en hieruit de genotype data. Door een groot aantal varianten op verschillende plaatsen (SNPs) verspreid over genoom te onderzoeken kan een duidelijk beeld gecreëerd worden van het dier. In de onderzoekschips die voor dergelijke studies gebruikt worden, zitten bij voorkeur minimaal 200.000 SNPs. Dit aantal maakt de hooiberg waaruit gezocht dient te worden al aanzienlijk kleiner ten opzichte van de eerdere 2,5 miljard. Vervolgens kunnen regio’s op het DNA geïdentificeerd worden die een verband lijken te hebben met de honden van het aangedane fenotype, waarna er met verschillende analyses en methodes, in de spreekwoordelijke hooiberg gedoken kan worden om de specifieke mutatie te vinden. Als laatste stap wordt deze dan gevalideerd in de populatie. Hoe meer geassocieerde mutaties we vinden voor complexe ziekten, hoe beter de genetische test inzetbaar zal zijn.
Naar een gezondere Dobermann
Bewustzijn van het inteeltprobleem is de eerste stap naar een beter fokbeleid voor een gezondere Dobermann. Door het genotyperen van fokdieren kunnen combinaties gemaakt worden van dieren die zo min mogelijk verwant aan elkaar zijn , of kan er juist voor gekozen worden om meer combinaties met dieren te maken uit minder bekende lijnen. Het is daarbij belangrijk zo veel mogelijk verschillende dieren in te zetten om zo min mogelijk variatie te verliezen. Voor een zo goed mogelijk fokbeleid moeten zowel genetische data als klinische screeningsresultaten en stamboomgegevens met elkaar geanalyseerd worden. Het Expertisecentrum Genetica van de Faculteit Diergeneeskunde maakt dit mogelijk door het ontwikkelen van de software Fit2Breed. Deze software is in te zetten door rasverenigingen en fokkers. Een eerste trial met de software is inmiddels gelanceerd in enkele rassen.
Als additionele mogelijkheid, tegelijkertijd inzetbaar met het bovenstaande fokbeleid, kan systematische outcross met een ander ras overwogen worden om meer genetische variatie aan de populatie toe te voegen. Ondanks dat dit in de eerste generatie ten koste gaat van de homogeniteit, heeft het een duidelijk positief effect op de fitness van de individuen. Voor een dergelijk project is een nauwe aanpak tussen rasverenigingen, fokkers, dierenartsen en genetici essentieel.
Meer informatie over dit hondenras is te vinden op www.nederlandsedobermannclub.nl
Door: Christina Kijan en Hille Fieten
